T细胞免疫检查点的发现和CTLA-4和PD-1/PD-L1单克隆抗体抑制剂的上市开辟了新的肿瘤免疫疗法领域。然而由于肿瘤细胞耐药胞，而且有些病人不表达CTLA-4和PD-1/PD-L1，发现新的抑制性免疫检查点（inhibitory immune checkpoints， ICPs）和开发新的免疫检查点抑制剂(ICI)非常重要。淋巴细胞活化基因3 ( lymphocyte activation gene-3，LAG-3 )是肿瘤治疗中作为最具有潜力的新一代ICPs靶点之一。由于LAG-3和PD-1在机制上互补，LAG-3和PD-1具有明显的协同作用。LAG-3抗体联合PD-1抗体治疗已经成为一种重要的肿瘤免疫治疗策略。
LAG-3带有四个lg样结构域（D1-D4）。D1由9个β链组成。在C链和C’链间有一个大约30个氨基酸序列形成一个环，被称为“额外环”。这环与LAG-3和组织相容性复合体II类（MHCII）之间的结合有关。除此之外，LAG-3在D2-D4的多个N-糖基化位点高度糖基化，糖基化位点可结合半乳糖凝集素-3（Galectin-3）和肝窦内皮细胞Lectin（LSECtin）。LAG-3的细胞内结构域由大约60个保守的氨基酸组成，包括FSAL、KIEELE、10到15个谷氨酸的重复串联和羧端脯氨酸。
图2. LAG-3的配体。（A） LAG-3选择性结合稳定的pMHCII，并抑制识别稳定pMHCII的CD4+T细胞的激活。（B） 其它配体：FGL1、LSECtin、galectin-3和α-突触核蛋白原纤维。FGL1=纤维蛋白原样蛋白1；LSECtin=肝窦内皮细胞凝集素；MHCII=主要组织相容性复合物II类；pMHCII=肽MHCII复合物；APC=抗原提呈细胞；TCR=T细胞受体。LAG-3不在幼稚T细胞上表达。表达LAG-3的细胞包括抗原刺激的CD4+和CD8+T细胞、抑制功能的CD4+T细胞亚群、Foxp3+调节T细胞、CD3+CD4-CD8-T细胞、TCRαβCD8αα淋巴细胞、γδT细胞、NKT细胞、浆细胞样树突细胞和活化B细胞。除此之外， LAG-3在神经细胞上表达，并且是α-突触核蛋白纤维的受体。LAG-3可以结合稳定的pMHCⅡ。此外半乳糖凝集素-3和LSECtin可能是LAG-3的配体。半乳糖凝集素-3属于半乳糖凝集素家族，许多肿瘤细胞和肿瘤基质细胞分泌。LSECtin是C型凝集素家族的一员，主要在肝脏上表达。在肿瘤中，LAG-3表达水平和LAG-3+细胞浸润与肿瘤进展、预后不良相关，显示LGA-3参与肿瘤免疫逃逸机制。然而LGA-3精确的信号通路仍然未知。LAG-3的抑制作用和结合pMHCⅡ无关。LAG-3可能通过羧基端上的EX-重复序列和FXXL基序发挥抑制作用。EX 重复序列的敲除或FXXL序列的突变都导致LAG-3的抑制作用失效。LAG-3的免疫抑制作用包括：
- 调节性T细胞通过LAG-3-pMHCⅡ作用直接抑制pDCs，阻碍DC增殖和成熟。
- 树突细胞表面的LAG-3的表达增加了免疫抑制细胞因子分泌，例如IL-10和TGF-β。这些细胞因子影响CD8+T细胞、NK细胞和DCs的活化。
- 下调NKT细胞上表达的NK受体和T细胞受体的数量。
促进B细胞产生IL-10，发挥免疫抑制活性。
基于临床前研究观察，特别是联合靶向PD-1药物的获益。目前，至少20款LAG-3靶向药物处于研发阶段，包括抗LAG-3阻断抗体（relatlimab (BMS-986016), Sym022, TSR-033, REGN3767,IMP321是一种可溶性基因重组融合蛋白，由LAG-3的细胞外部分和lgG的Fc片段组成，IMP321通过MHCⅡ逆向信号活化抗原呈递细胞，导致IL-12和TNF分泌增加、细胞膜CD80和CD86表达增加。消耗性的抗LAG-3抗体( GSK2831781 )和激动抗体（IMP761）可治疗自身免疫疾病。虽然这些抗体用于清除或抑制致病T细胞，但它们也可能消耗或抑制调节性T细胞。LAG-3作为新一代发现的抑制性检查点，在肿瘤肿瘤治疗的靶点中成为最有希望的靶点。然而，LAG-3的信号传导机制仍然未知，并且它的配体也复杂。需要研究LAG-3受体的功能差异、冗余度和协同效应。通过更详细地阐明LAG-3的功能性质，我们能针对许多疾病进行LAG-3定向治疗，如肿瘤和自身免疫性疾病。1. LAG-3: from molecular functions to clinical applications. J Immunother Cancer . 2020 Sep;8(2):e001014.2. The Next-Generation Immune Checkpoint LAG-3 and Its Therapeutic Potentialin Oncology: Third Time’s a Charm. Int J Mol Sci. 2021 Jan; 22(1): 75.Research progress of tumor immunotherapy targeting LAG-3
