目前，AAV基因治疗给现代医学带来更多的可能和机会，但是现在的AAV基因治疗仍然存在一些局限和挑战。今天我们说的是，AAV基因治疗的给药限制。
AAV基因治疗号称“一次性治疗”，即一次给药终身有效；同时也体现了其只支持一次给药治疗的局限性。
事实上，现在很多研究和团队都在攻克给药限制这个问题，最直接的就是不再使用病毒载体，除此之外还有不同的策略，例如Chameleon公司的“包膜”AAV基因治疗。
传统的AAV基因治疗，使用AAV将正确的基因组拷贝递送至人体目标细胞内，以代替原本基因突变/功能缺陷的基因片段进行工作。这一治疗方式，从基因水平上治愈患者的疾病，并在多年的研究中，技术逐渐成熟。
但是，AAV基因治疗使用AAV作为载体，AAV是一种病毒，人体会对其产生免疫反应。一旦患者接受过AAV基因治疗或曾暴露于AAV，体内会产生针对AAV的抗体，如果这时候我们再对这些患者进行AAV基因治疗的输注，就会导致人体免疫系统识别AAV，产生抗体来对抗病毒，使得治疗分子在抵达目标细胞并发挥作用之前被中和，失去治疗作用，严重者会引起比较强烈的免疫反应。
因此，传统的AAV基因治疗一般是单剂量给药。也因为只有一次给药机会，在临床研究中，研究者通常会使用较高的剂量，以达到更好的治疗水平，但是高剂量的AAV基因治疗输注又会引起严重的免疫反应。此外，对于儿童患者来说，AAV基因治疗还不够理想。原因是担心随着儿童的身体发育，经过AAV转染带入正确基因拷贝的细胞逐渐被更新（例如肝脏细胞等），会导致疗效减弱乃至疾病复发，但是患者却无法再接受AAV基因治疗。因此，AAV基因治疗的可及性还是存在一定的挑战性的，为了解决这个给药限制的问题，现在有不少公司和团队在开发不同的策略，例如AAV中和抗体、IgG抗体降解酶、以及利用CRISPR系统和其他方法在AAV基因治疗输注的时候抑制人体免疫功能。也有公司对AAV基因治疗分子直接进行新的设计，例如Chameleon公司的“包膜”AAV基因治疗。Chameleon Biosciences成立于2017年，致力于开发EVADER™基因治疗，旨在打破传统基因治疗的单剂量限制，为更多患者提供基因治疗的机会。事实上，EVADER™基因治疗是对传统的AAV基因治疗进行了再次设计，在传统的AAV基因治疗分子上，额外增加了一个保护层，也被称为“包膜”AAV基因治疗。
首先，和传统的AAV基因治疗一样，首先构建出携带正确基因拷贝的AAV；然后对该AAV进行一个封装，根据该公司官网资料，应该是使用工程化的外泌体对AAV分子进行包裹。
该外泌体被工程化表达CTLA-4和PD-1，这两种肿瘤免疫分子通常用来阻断信号通路增强抗肿瘤免疫反应），在这里的作用应该是作为免疫抑制剂，抑制T细胞的激活。
整个设计相当于为AAV基因治疗分子加了一个“包膜”，避免了人体免疫体系直接识别AAV，阻止人体AAV中和抗体的产生，以实现AAV基因治疗的重复给药。Chameleon公司表示，EVADER™基因治疗已经展示出对AAV中和抗体产生的抵抗力。
这种方法能够为先前接受过AAV基因治疗或暴露于AAV的患者提供新的治疗机会，同时有望为儿童患者提供多次AAV基因治疗给药的治疗可能。同时，没有了剂量限制，在临床上使用的单次剂量可能会更低，具有更高的安全性。
目前，该公司正在开发针对B型血友病、C型尼曼匹克病、线粒体神经胃肠道脑肌病和A型血友病的候选EVADER™基因治疗。除了AAV基因治疗，EVADER™还能够为基因编辑等提供机会。
1.https://chameleonbiosci.com/2.https://www.biospace.com/article/chameleon-platform-makes-multi-dose-gene-therapy-a-reality/
