近日，武田制药与Arrowhead耗费3亿美元开发了一种RNAi候选药物fazirsiran，其适应症为α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）相关肝病患者。AATD是一种罕见的遗传性疾病，由编码AAT蛋白的SERPINA1基因改变引起。病理现象包括血液和肺部的α1-胰蛋白酶降低，以及肝细胞中（生成AAT蛋白主要场所）非正常α1-胰蛋白酶的过度累积。血液中AAT水平的降低可导致不受控制炎症发展，损害肺部。而肝脏中缺陷AAT的积累也会导致肝脏疾病。其研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上，并在EASL上发表。在期试验涉及16名患有抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）相关肝病患者的小型开放性研究中，Arrowhead的候选药物fazirsiran促使肝脏中累积的突变AAT蛋白（导致ATTD疾病）大量减少。研究人员还跟踪了症状的改善情况，12名接受高剂量200毫克治疗的患者中有7名出现肝纤维化消退。患者肝脏中总突变AAT蛋白在第24或48周的中位百分比变化为83.3%，同时炎症也有所改善。当观察肝功能球蛋白块时，Arrowhead报告称所有患者的小球负担都有所下降，平均评分范围下降了69%。
试验安全性和不良事件总结
研究显示患者肝脏球蛋白负荷的改善、门静脉炎症的迹象的减少、肝酶升高的正常化和肝纤维化的改善都是令人鼓舞的指标，表明可以迅速改善肝损伤。同时在52周的所有剂量下，并没有出现使肺功能恶化的情况，表明对肺功能没有影响，但还需要长期的随访来观察是否适用于慢性使用环境。
在此之前AATD的临床研究还未有成功，公司的小分子药物VX-864在期研究中结果不理想，其治疗效果较小，公司宣布将不会推进到后期研究。而RNA干扰疗法可能将创造成功，解决AATD这一难点。
而fazirsiran的RNAi 疗法代表了越来越多的已批准或研究药物，它们有可能使靶向细胞类型中的特定基因沉默。针对高脂血症或源自肝脏的疾病（例如原发性高草酸尿症）等代谢紊乱的肝脏靶向 RNAi 疗法取得了突破。
Arrowhead公司表示相信这将是治疗这种罕见疾病的第一种药物，同时认为这将是目前最有效的药物。未来将准备开展第三阶段的临床研究，届时让我们拭目以待。
1.https://endpts.com/takeda-arrowhead-spotlight-data-from-small-trial-showing-rnai-works-in-a-rare-liver-condition/2.Strnad P, Mandorfer M, Choudhury G, Griffiths W, Trautwein C, Loomba R, Schluep T, Chang T, Yi M, Given BD, Hamilton JC, San Martin J, Teckman JH.Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency.N Engl J Med . 2022 Jun 25. doi: 10.1056/NEJMoa2205416.
