对曲妥珠单抗或T-DM1的耐药性机制已经有广泛研究，目前还很少有针对T-DXd耐药的研究，但部分曲妥珠单抗和/或T-DM1机制可以外推到T-DXd。对于HER2阳性乳腺癌患者，一线治疗通常选用选曲妥珠单抗（T）、帕妥珠单抗（P）双靶向治疗联合紫杉类药物。对于一线治疗失败的患者，使用HER2-ADC药物作为二线用药。已有的一些临床研究（如SePHER study）显示，一线曲妥珠单抗（T）、帕妥珠单抗（P）双靶向会下调HER2表达，且可以介导对二线HER2-ADC耐药。
除了上述表达下调或缺失，如果患者表达截断型HER2（p95HER2），对于HER2抗体类药物（含HER2-ADC）的响应明显下降。
复旦大学肿瘤医院邵志敏教授在Clinical Cancer Research发表的结果显示，HER2的体细胞突变率为2.24%（28/1248），如果HER2阳性肿瘤患者发生激酶结构域突变则对HER2靶向治疗产生耐受，患者预后差。
HER2-ADC结合HER2后，被内化进入核内体，是其发挥生物学效应的重要一步，Endothilin A2 (Endo II)可以促进这一过程。体外试验，敲除Endo II可以降低肿瘤细胞对于T-DM1的敏感性。
包含HER2的核内体如果向质膜再循环过快，则减少T-DM1到达溶酶体的数量，从而降低T-DM1等ADC的疗效。相关的研究显示，这种耐药发生在不可切割linker的ADC，如果是可切割linker的ADC不受此影响。所以在这一条机制上，T-Dxd不同于T-DM1。HER2-ADC到达溶酶体，并被溶酶体酶的处理，释放与抗体结合的有效载荷是必不可少步骤。溶酶体环境是酸性，它们的蛋白水解能力依赖于调节溶酶体pH的质子泵H+-ATPase（V-ATPase）。由于溶酶体膜不渗透带电的分解代谢物，Lys-MCC-DM1需要从溶酶体到细胞质的转运。溶酶体pH的增加，以及溶酶体酶活性降低，V-ATP酶的异常活性降低，是对T-DM1 产生耐药性的原因。
SLC46A3是一种溶酶体膜蛋白，介导Lys-MCC-DM1从溶酶体到细胞质的转运。SLC46A3表达的缺失，可能也是耐药的一个机制。外排泵表达和/或活性增加，已成为化疗耐药重要机制。关于T-DM1，ATP结合(ABC)转运体可以将化合物Lys-MCC-DM1喷射到细胞外，阻止其与微管蛋白结合。体外实验，抑制转运体活性可恢复肿瘤细胞对T-DM1的敏感性。体外研究，加入HER3的配体NRG1可以促进HER2/HER3的二聚化，并激活PI3K-AKT途径，可以降低肿瘤细胞对T-DM1的敏感性。T-DM1治疗，可以增加HER3和NRG1的表达。
T-DM1治疗可以减少HER2表达，但会增加EGFR的表达，EGFR表达增加，会增加integrins (α5β1 and αVβ3)，促进耐药肿瘤细胞的运动和转移。对T-DM1敏感的HER2+乳腺癌细胞系中，使用ADC治疗导致细胞cyclinB1增加，并在细胞周期的G2/M期停止。然而，在对T-DM1耐药的细胞中没有观察到这种现象，因为细胞cyclinB1没有发生积累。在该研究中，亲本细胞系中cyclinB1的沉默产生了对T-DM1的抗性，而增加cyclinB1部分地使抗性细胞系致敏。与亲本细胞系相比，在对T-DM1耐药的模型中观察到有丝分裂激酶PLK1的表达增加。在临床前模型中，在基因组和药理水平上抑制PLK1，逆转对T-DM1的耐药性。T-DM1治疗会引起PTEN的丢失和编码PI3K催化亚基（PIK3CA）基因的激活突变导致PI3K/AKT通路的结构性激活，产生耐药。
参考资料
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