日前，伦敦大学学院 (UCL)、皇家自由医院（Royal Free Hospital）和Freeline Therapeutics的研究团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一篇文章，显示了一种AAV基因治疗的单次注射，能够保护血友病B患者长期免受出血和因子IX的预防输注。
该实验性基因疗法FLT180a是一种肝脏导向的腺相关病毒 (AAV) 基因疗法，FLT180a借助AAV载体将含有凝血因子IX基因递送到患者肝细胞中，促使机体产生凝血因子IX，从而达到治病效果。
最新报告了FLT180a的B-AMAZE研究三年随访结果。在B-AMAZE研究中，研究者评估了不同剂量的FLT180a（3.84×10E11vg/kg、6.40×10E11vg/kg、8.32×10E11vg/kg 、1.28×10E12vg/kg）对中重度血友病B患者（因子IX水平≤正常值的 2%）的安全性和有效性。
所有患者均接受糖皮质激素联合或不联合他克莫司进行免疫抑制，以降低载体相关免疫反应的风险。26周后，患者被纳入一项长期随访研究，并在第26周进行因子IX水平进行评估。
结果显示：所有10名患者接受一次性FLT180a输注后，因子IX水平呈剂量依赖性增加。在27.2个月（范围19.1-42.4）的中位随访中，除了一名患者需要重新恢复因子IX预防之外，其余患者均可观察到持续的因子IX活性。截至数据截止日期（2021年9月20日），5名患者的因子IX水平正常（范围为51%-78%），3名患者因子IX水平为23%-43%，1名患者因子IX水平为260%。
在报告的不良事件中，约10%与FLT180a相关，24%与免疫抑制相关。肝转氨酶水平升高是最常见的FLT180a相关不良事件。一名患者出现动静脉瘘血栓形成的严重不良事件，正在调查中。
目前，FLT1980a的I/II期剂量确认研究正在进行中，目标是最终确定 III 期关键试验的剂量。
血友病B是一种缺乏凝血因子IX导致的血友病，约占血友病人数的15%左右。最常见的治疗方法是静脉注射浓缩因子IX，严重的血友病B患者也将进行预防治疗，以维持凝血因子IX。
基因治疗虽然作为一种具有“一劳永逸”前景疗法，吸引了多家企业的布局和开发。
目前，全球范围内有多家药企正在研发血友病B的基因治疗，包括uniQure、Sangamo、Spark、Freeline、Shire、以及国内的信念医药和天泽云泰等等多家企业，其中进度比较快的是uniQure授权给CSL Behring的tranacogene dezaparvovec，该产品的上市申请于2022年3月获得欧洲药品管理局（EMA）受理。
事实上，血友病基因治疗的开发难度巨大，以血友病A的基因治疗研发上就可见一斑。首先是安全性问题，其次是疗效持久性问题。
uniQure B型血友病基因疗法Ⅲ期临床成功
1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119913
2.https://www.freeline.life/investors/newsroom/new-england-journal-of-medicine-publishes-positive-long-term-data-on-freeline-s-gene-therapy-candidate-flt180a-for-people-with-hemophilia-b/
