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OX40药物:研发一片蓝海,聚焦肿瘤和自身免疫性疾病

OX40,又名TNFR4,即肿瘤坏死因子受体4,是I型跨膜蛋白质,主要表达于活化的CD4+、CD8+ T细胞和调节性T(Treg)细胞。OX40的配体OX40L,最初发现于HTLV-1转换的T细胞,被称为pg34,主要表达于抗原呈递细胞APC),同时在NK细胞、肥大细胞和激活的T细胞上也有表达。


OX40与OX40L结合可增强效应T细胞、NK、NK-T细胞活性,解除Treg的免疫抑制作用,既可增强特异性免疫反应,也可增强固有免疫反应,从而增强抗肿瘤免疫。


OX40已成为新药研发的热门靶点之一,目前全球已有多款药物进入临床试验阶段,详见下表。

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BMS-986178是一种全人源性OX40激动剂的IgG 单克隆抗体。临床前研究结果显示BMS-986178与免疫检查点抑制剂联用,可提高抗肿瘤活性。1期临床试验显示:BMS-986178与纳武利尤单抗或伊匹木单抗联用的给药剂量-体内暴露水平成线性药代动力学,也能增加CD4+/CD8+效应细胞的增值。然而评估BMS-986178单药或与纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗联合治疗实体瘤疗效和安全性的1/2期结果显示:BMS-986178单药或与纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗安全性可控,但疗效没有达到优于纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗的预期。


KHK4083是一种潜在同类首款抗OX40全人单克隆抗体,开发用于治疗自身免疫性疾病。该药由协和麒麟发现,采用公司获得专利的POTELLIGENT®去岩藻糖基化(defucosylation)技术生产,以增强其抗体依赖性细胞毒性(ADCC)活性。今年2月,协和麒麟宣布评估KHK4083治疗中度至重度特应性皮炎(AD)成人患者的2期研究达到主要终点:在治疗第16周湿疹面积和严重程度指数(EASI)相对基线变化的百分比方面,优于安慰剂队列,数据具有统计学意义。而且,所有KHK4083队列在“第16周时达到EASI-75(EASI评分比基线改善75%或更大)的患者比例”和“第16周时达到研究者总体评估(IGA)评分为0或1且较基线改善≥2分患者比例”方面与安慰剂队列相比存在显著差异。


GBR830是Glenmark Pharmaceutical公司开发的OX40靶向抗体药物。据悉,该药可抑制活化T细胞和调节性T细胞中OX40和OX40L的结合,从而潜在地减少与特应性皮炎症状相关的炎症。2019年公布的该药治疗中重度特应性皮炎(AD)的2a期临床研究数据显示:无论患者的AD亚型以及是否有升高的IgE,GBR 830基线临床评分(EASI,SCORAD,IGA)都是一致的。


IBI101是信达生物研发的具有自主知识产权的OX40激动剂,拟用于治疗多种实体肿瘤疾病。临床前研究数据证实,IBI101作用机制明确,能显著增强效应T细胞的活化,并介导调节性T细胞的清除,从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。与已公开的同类靶点抗体相比,IBI101具有更强的活化T细胞能力和抗肿瘤效果。


ES102是一款科望生物开发,具有“first-in-class”设计理念的靶向激活OX40的六价抗体。独特设计使其即便在没有外源性交联的情况下也能强效激活OX40通路。据悉,与传统的二价或四价OX40抗体相比较,ES102具有很强的免疫激活能力,并且已经在临床前显示出显著的单药及联合免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗肿瘤药效,同时在临床前安全性评价中也展现了良好的安全性特征。


LY007是由隆耀生物自主研发的一种嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法,采用拥有自主知识产权的OX40共刺激信号设计。临床前和临床实验均证明该设计在保障安全性的前提下,提高了产品的功效。


BAT6026是针对OX40的新型、潜在同类最佳的人源单克隆抗体,其ADCC增强功能更有效地耗竭肿瘤部位浸润的Treg细胞,从而减弱其对免疫系统的抑制效果。此外,BAT6026借助Fc-R等产生的抗体交联,直接激活CD4+和CD8+的效应T细胞,促进它们的增殖、生存以及分泌相关的炎性因子,从而进一步提高免疫治疗效果。


BGB-A445是一款OX40激动剂抗体。据悉,BGB-A445与其他进入临床阶段的OX-40抗体不同,它不阻断OX-40与配体的结合,保留APC细胞上的OX-40配体信号传导,同时可以最大化T细胞上的OX-40信号传导。


KN052 是一款PD-L1/OX40 靶向纳米双抗,其让PD-L1拮抗剂和OX40激动剂在同一分子中产生活性,通过串联结构用于抗原结合结构域排列以减弱抗OX40毒性。此外,该药保留了完整了 Fc effector 效应,在 MC38 肿瘤模型中显示协同抗肿瘤活性。信达生物的IBI327也是一款抗PD-L1/OX40双特异性抗体。


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整体来看,OX40药物主要用于治疗肿瘤和免疫领域,国内外药企正在积极布局,其研发仍是一片蓝海。据不完全统计,今年全球药企围绕OX40药物至少达成两项交易。2021年1月,赛诺菲以14.5亿美元收购英国生物技术公司Kymab及其开发的OX40抗体药物KY1005。2021年6月,安进和协和麒麟宣布达成协议,共同开发和商业化协和麒麟新型抗OX40单抗KHK4083。






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