近日斯坦福大学团队在 《Nature Chemical Biology》 期刊发表了一篇研究论文，题目为：Targeting colorectal cancer with small-molecule inhibitors of ALDH1B1 。其研究内容主要是发现一种新型靶点ALDH1B1能够有效治疗直肠癌。
ALDHs是细胞内一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP＋）依赖的酶家族，主要参与乙醇、维生素A和环磷酰胺等物质的代谢，其包括11个家族和4个亚家族共19个已知基因。人体中ALDHs的作用主要是将大量内源性以及外源性的乙醛转化成毒性较弱的乙酸，如乙醇可以通过ALDH1A1、ALDH1B1或ALDH2的催化作用，产生乙酸从体内排出。
然而，乙醇及其初级代谢产物乙醛与肿瘤的发生紧密相关，其中就包括胰腺癌、直肠癌等等。除此之外， ALDHs还具有其他的催化功能，如ALDH1A1、ALDH2和ALDH4A1具有水解酯类物质的作用。
目前在多种癌症研究观察到存在高水平的 ALDH 活性的癌细胞，这些癌症干细胞具有更强的致瘤性、化疗抗性和转移能力。例如，乳腺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤和非小细胞肺癌干细胞中存在高水平的 ALDH1A3。而结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）的癌症干细胞中 ALDH1B1出现 高表达，是一种促进结直肠癌和胰腺癌的线粒体酶。。
于是研究人员设计了一种ALDH1B1的选择性抑制剂IGUANA-1，该抑制剂能有效靶向抑制 ALDH1B1。这是一种胍类和咪唑类小分子化合物，这两种药效团都能靶向ALDH1B1 活性位点并抑制其功能，而且，胍类还避免了咪唑类所表现出的脱靶线粒体毒性。
研究团队还通过单细胞转录组测序进一步揭示了抑制 ALDH1B1 后受影响的基因表表达情况，其中多种与线粒体代谢相关的基因（ATP5ME、ATP5PO、LDHB、NDUFB1、NDUFB8、NDUFC2、NDUF1A、NDUFA9、NDUFA11、UQCR11）和核糖体生物发生和功能相关的基因（RPL15A、RPL21、RPL26、RPL29、RPL38、TMA7）出现下调。此外，KRT15 和DCLK1基因的表达也随之下调，这两个基因是结直肠癌干细胞的遗传标志物。
这项研究支持了ALDH1B1 在结直肠癌中的重要作用，显示了 ALDH1B1抑制剂是一种有潜力的结直肠癌治疗方法，为开发 ALDH1B1靶向疗法提供了新方向。
1. http://www.tumorsci.org/rhtml/m00001/2016/36/10/1176.html
2. https://www.nature.com/articles/s41589-022-01048-w
